测量癌细胞“健身”,揭示药敏



通过研究这两种癌细胞的生理和基因组特征,澳门太阳城官网(备用网站)的研究已经提出了一种新的方式来研究为什么一些癌细胞存活的药物治疗,而其他就范。

他们的新方法,它结合了细胞质量和增长速度与细胞的基因表达分析的测量,可用于揭示新的药物靶标,将使癌症治疗更有效。利用这些指标可以帮助淘汰是细胞利用,克服了原药物治疗的防御,研究人员说。

在一份文件中出现在十一月该杂志的28问题 基因组生物学中,研究人员发现了生长信号传导途径是在那些已知的作为MDM2抑制剂的实验型药物的抗性胶质瘤细胞活性。

“通过测量细胞的质量和增长速度前夕单细胞RNA测序,我们现在可以使用单元格的‘健身’,以它为响应或不响应的药物进行分类,并且将之与潜在的分子途径,”说亚历克斯ķ。 shalek,化学辉瑞劳巴克职业发展助理教授,澳门太阳城官网(备用网站)研究所的医疗技术和科学器(IME),科赫研究所综合癌症研究的校外成员中的一员,与ragon和广泛的机构的准成员。

shalek和斯科特manalis,安德鲁和生物工程和机械工程和科赫研究所的成员,澳门太阳城官网(备用网站)部门尔娜维特教授是这项研究的首席作者。该论文的第一作者是罗伯特kimmerling,最近澳门太阳城官网(备用网站)博士学位获得者。

癌细胞分析

大约十年前,manalis的实验室发明了一种技术,可以让研究人员可以测定单个细胞的质量。近年来,他们已经适应了设备,因为它们流经微小通道,其测量细胞的群众,因此,它也可以通过反复权衡细胞在很短的时间测量细胞生长速率。

去年,与Dana-Farber癌症研究所的研究人员(DFCI),manalis和他的同事们的工作 用这种方法 从多发性骨髓瘤患者,一种类型的血癌的测试的肿瘤细胞的药物反应。三种不同的药物治疗细胞后,研究人员测量了细胞的生长速度,发现他们与细胞相关的易感性的治疗。

“单细胞生物物理性质如质量和生长速率提供对药物的反应的早期指标,而他们仍然可行从而提供从抗性细胞描绘敏感的细胞的潜力,” manalis说。

在新的研究中,研究人员想添加一个基因组组成,他们希望能有助于揭示为什么只有某些细胞很容易受到特定的药物。 “我们希望能够把这些测量,并添加了一些为什么细胞的增长以某种方式或行为以一定的方式对生物方面的,” kimmerling说。

要做到这一点,kimmerling和manalis联手shalek,谁 具有丰富的经验 在测序单个细胞的信使RNA(mRNA)。该信息可以提供的基因在单个小区在特定时刻被表达的快照。

研究人员修改了细胞称重系统,使他们流过的细胞会被均匀地间隔,使其更容易收集他们一次一个,当他们退出系统。将细胞称量在20分钟的过程中几次,以确定生长速率,并且一旦它们到达通道的端部,它们被立即捕获和破裂以释放它们的RNA进行分析。 shalek的实验室进行序列测定每个细胞的RNA。这种方法使每个单元的质量和生长速率被直接链接到它的基因表达。

一旦他们有系统的工作,研究人员基思利根和他的DFCI实验室合作,分析来自胶质母细胞瘤,进取型脑癌的患者来源的癌细胞。研究人员处理的细胞与MDM2抑制剂,药物类型,可帮助提高p53的功能,帮助细胞停止肿瘤形成的蛋白质。这类药物目前正处于临床试验治疗胶质母细胞瘤。在动物实验中,这种药物已抗肿瘤有效,但该肿瘤常长回来。 

在这项研究中,研究人员希望找出为什么一些胶质母细胞瘤细胞存活MDM2治疗。它们处理过的细胞,测量了它们的生长速率在处理后约16小时,然后测序它们的RNA。 “细胞失去活力之前,我们可以衡量它们的质量和他们的成长率,揭示药物反应的异质性于治疗,然后链接与它们的基因表达,” kimmerling说。

重要的是,研究人员发现,人不响应药物的细胞亚群。 RNA测序揭示,在人效应细胞,对程序性细胞死亡所需的基因被开启。同时,在细胞中,这似乎并不容易受到毒品,参与mTOR的基因,参与生长和存活的信号通路被打开了。

“我们很高兴能够在这里是我们现在的生物靶向这个列表寻找到,” kimmerling说。 “我们可以开始生成那些在继续药物治疗后继续生长的细胞中高度表达,这些基因表达签名检验的假设。”

可能的药物靶标

研究人员现在计划探索针对一些被翻起来的无响应的细胞,可能加上原有的MDM2抑制剂可用于开发药物的希望的基因的可能性。他们也希望,以适应这种方法对于其他类型的癌症。一些,如血液癌症,更容易比实体瘤,这是更难以分离成单个细胞来研究。

“希望是,我们将能够将这一技术应用到可以解离成单个细胞群的任何样本,” kimmerling说。

在细胞生长测量技术的另一种可能的应用正在研究从个别患者的肿瘤细胞,试图预测他们将如何对特定药物做出回应。 kimmerling,manalis,和其他人创立了一个名为travera公司,该公司将这项技术授权,并希望发展它患者使用。该公司目前没有工作对技术的RNA测序方面,但该元素也可能是有价值的,未来纳入,kimmerling说。

该研究由癌症系统生物学联合会U54研究中心和美国国家癌症研究所癌症中心的支持(核心)基金资助;在塞尔学者计划;贝克曼青年科学家计划;美国国家卫生机构,包括美国国立卫生研究院新的创新奖;皮尤 - 斯图尔特学者;和斯隆奖的化学反应。